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️ Episódio 4: CXCL12 na Variação Natural da Anatomia das Artérias Coronárias em Populações Diversas
Neste episódio do Base por Base, discutimos como variações genéticas comuns moldam o padrão de dominância das artérias coronárias em humanos. Por meio de um estudo de associação genômica (GWAS) envolvendo mais de 61 000 veteranos de diferentes ancestries, foram identificados dez loci associados à dominância coronária, com destaque para o gene CXCL12. Estudos de expressão revelaram que CXCL12 está ativo em corações fetais justamente no período em que a dominância coronária se estabelece, e experimentos em camundongos heterozigotos para Cxcl12 demonstraram alterações no padrão de ramificação da artéria septal, evidenciando o papel funcional dessa quimiocina no desenvolvimento vascular. Essas descobertas não só esclarecem mecanismos fundamentais de padronização anatômica, mas também abrem caminho para novas abordagens de “revascularização médica” baseadas em vias de desenvolvimento embrionário.
Principais destaques da pesquisa:
Os autores realizaram um GWAS de dominância coronária em 61 043 participantes do Million Veteran Program e encontraram dez loci com associação significativa, sendo o mais forte localizado a jusante de CXCL12. A análise estatística e a classificação de variantes finas revelaram que múltiplas regiões independentes ao redor de CXCL12 atuam como reguladores de sua expressão, funcionando como eQTLs em tecidos arteriais. Em corações humanos fetais (semanas de gestação 14–22), a dominância coronária já se apresenta em proporções semelhantes às adultas, e a expressão de CXCL12 coincide espacialmente com a formação das artérias coronárias. Em modelo murino, camundongos Cxcl12DsRed/+ (haploinsuficiência) exibiram redução da dominância direita e aumento de fenótipos co-dominantes e de origem aórtica da artéria septal, demonstrando que níveis submáximos de Cxcl12 são suficientes para modular a arquitetura vascular. Por fim, análises de colocalização entre sinais de dominância coronária e doença arterial coronariana (CAD) indicaram pelo menos dois picos compartidos, sugerindo intersecções entre a gênese embrionária e a patogênese cardiovascular na vida adulta.
Conclusão:
Este estudo posiciona o BayesMRnet [note: ajustar caso o modelo seja outro]… (oops, trocar:)
O trabalho demonstra que CXCL12 é um regulador central da dominância coronária, atuando já na fase fetal para definir o padrão de vascularização do miocárdio. Ao integrar dados genômicos, expressão fetal e validação funcional em camundongos, abre-se uma nova perspectiva para compreender variações anatômicas benignas e desenvolver estratégias terapêuticas de revascularização direcionadas aos mecanismos de desenvolvimento.
Referência:
Rios Coronado P. E., Zhou J., Fan X. et al. (2025). CXCL12 drives natural variation in coronary artery anatomy across diverse populations. Cell, 188(17), 1784–1806. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.005
Licença:
Este episódio é baseado em um artigo de acesso aberto sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
