Episode Transcript
[00:00:14] Speaker A: Bem-vindo ao Base por Base, o podcast que leva descobertas genômicas aonde você estiver. Sabe, a gente imagina o DNA como um livro gigantesco, né? Copiado de pais para filhos. E a gente pensa que essa cópia é quase perfeita. Mas será que é mesmo? E se surgissem pequenos erros, tipo espontâneos, a cada nova cópia?
[00:00:35] Speaker B: Erros do nada?
[00:00:37] Speaker A: É. E se bem naquelas partes mais complicadas de ler do livro, sabe? Aquelas sequências repetitivas que até pouco tempo atrás eram um mistério. E se ali estivessem escondidos a maioria desses novos erros? O que isso diria sobre como a gente muda geração após geração?
[00:00:54] Speaker B: Uma pergunta e tanto.
[00:00:55] Speaker A: Pois é. E hoje a gente vai mergulhar no trabalho de uma colaboração internacional enorme, olha só, liderada por pesquisadores lá da Universidade de Washington e da Universidade de Utah e com muita gente boa de outras instituições também. Eles avançaram muito na nossa compreensão justamente dessas mudanças espontâneas no nosso código genético.
[00:01:21] Speaker B: Exato. E eles encararam um desafio, assim, bem fundamental. A gente já sabia que existiam as mutações de novo, né? Aquelas alterações que aparecem pela primeira vez numa pessoa que não vem direto dos pais.
[00:01:34] Speaker A: Certo. A base para evolução, para algumas doenças.
[00:01:37] Speaker B: E isso, elas são super importantes para a evolução, para entender doenças genéticas. Só que tinha um problema. As tecnologias antigas, aquelas de leituras curtas de DNA, elas não conseguiam, digamos, ler direito as partes mais complexas, mais repetitivas do genoma. Era como tentar montar um quebra-cabeça só com peça azul de céu, sabe? Peças pequenas, muito parecidas.
[00:02:04] Speaker A: Entendi. Então quer dizer que uma parte importante dessas mutações novas podia estar simplesmente passando batido nessas regiões mais escondidas?
[00:02:14] Speaker B: Exatamente. A gente só viu uma parte da figura. O grande objetivo desse estudo foi usar tecnologias bem mais avançadas para montar genomas quase inteiros, de ponta a ponta mesmo, o que chamam de telômero a telômero, T2T, e tem um retrato fiel de todas as mutações novas que surgiram numa família.
[00:02:33] Speaker A: E como eles conseguiram fazer essa leitura tão completa? Que tecnologia usaram?
[00:02:38] Speaker B: Olha, o ponto central foi estudar uma família específica, a família CAP-146. Uma família grande, com dados de quatro gerações, 28 pessoas no total. Eles usaram uma combinação assim poderosa de cinco tecnologias de sequenciamento diferentes.
[00:02:56] Speaker A: Cinco, nossa!
[00:02:57] Speaker B: É, incluindo leituras longas e até ultralongas, tipo o PacBio HiFi e Oxford Nanopore, sabe? E complementaram com outras, como StrandSeq e Lumina. Essa mistura permitiu montar genomas de altíssima qualidade. E o mais importante, conseguiram separar as cópias que vieram do pai e da mãe, o que a gente chama de genomas diploides faseados.
[00:03:20] Speaker A: Uau, uma verdadeira força-tarefa tecnológica pra não deixar escapar nada. E aí, Quais foram as descobertas que mais chamaram a atenção?
[00:03:29] Speaker B: Bom, a primeira grande surpresa foi a taxa geral de mutação de novo. As estimativas antigas giravam em torno de 60, 70 novas mutações por geração, né?
[00:03:40] Speaker A: Sim, era o número que a gente ouvia.
[00:03:42] Speaker B: Pois é, esse novo estudo mostrou uma média de 152. E com uma variação considerável, entre 98 e 206 por transmissão. Bem mais do que a gente imaginava.
[00:03:53] Speaker A: 152, em média, é mais que o dobro. Nossa, isso muda bastante a perspectiva sobre a dinâmica do genoma, né? E onde estavam essas mutações extras que não víamos antes?
[00:04:06] Speaker B: Então, a maioria estava justamente nas regiões repetitivas. Cerca de metade dessas 152 mutações novas, em média, eram alterações tipo inserções, deleções, dentro dessas sequências que se repetem. As chamadas repetições em tandem, ou TRs.
[00:04:24] Speaker A: Ah, as TRs.
[00:04:26] Speaker B: Isso. São áreas que a gente já sabia serem instáveis. Eles encontraram até 32 lugares no genoma dessa família que sofriam mutações de novo e de novo recorrentemente. Além disso, claro, identificaram em média umas 74 variantes de nucleotídeo único, as SNVs. Troca de uma letra só. E umas sete pequenas inserções ou deleções fora das repetições.
[00:04:51] Speaker A: Quer dizer que as regiões que eram um ponto cego antes são, na verdade, focos de muita variação nova. E sobre a origem, confirmar aquela história da influência da idade do pai?
[00:05:02] Speaker B: Confirmaram, sim, o estudo reforçou aquele forte viés paterno para mutações que surgem nas células germinativas, óvulos e espermatozoides. Algo entre 75% e 81% vem do pai. E essa taxa aumenta com a idade paterna, sim, certa de 1,55 mutações a mais a cada ano de idade do pai. Mas tem outra reviravolta importante aí.
[00:05:26] Speaker A: Conta mais.
[00:05:28] Speaker B: Eles descobriram algo bem inesperado. Cerca de 16% das variantes de nucleotídeo único, de novo, as SNVs, não surgem lá na formação do óvulo ou do espermatozoide. Elas acontecem depois da fertilização.
[00:05:43] Speaker A: Depois? Como assim?
[00:05:45] Speaker B: Nas primeiras divisões celulares do embrião. São as chamadas mutações pós-zigóticas, ou PZMs. E o mais interessante, essas mutações pós-zigóticas não mostraram o viés paterno. E mais, elas podem ser passadas para a geração seguinte.
[00:06:02] Speaker A: Que incrível! Então, parte da nossa novidade genética surge ali, no começo do desenvolvimento, e não só na herança direta dos pais. E essa taxa de mutação, ela é igual no genoma todo ou varia?
[00:06:16] Speaker B: Varia e muito. Longe de ser igual. Regiões específicas são bem mais mutáveis. Por exemplo, as duplicações segmentares, as SDs, têm quase o dobro da taxa média do genoma. Os centrômeros, quase o triplo.
[00:06:30] Speaker A: Nossa!
[00:06:31] Speaker B: E tem uma região específica no cromossomo Y, a YQ12, que se mostrou umas 30 vezes mais propensa a mutações. Isso mostra como a arquitetura do genoma, a estrutura dele, influencia muito onde as mutações acontecem, né?
[00:06:46] Speaker A: Faz todo sentido. Então, juntando tudo isso, o que significa para o caso geral?
[00:06:51] Speaker B: Olha, esse estudo funciona como um...
um mapa de referência muito mais completo para a variação genética humana que surge espontaneamente. Ele meio que redefine o que a gente sabia sobre as taxas e os mecanismos de mutação, principalmente jogando luz no papel das regiões repetitivas que antes eram ignoradas.
[00:07:12] Speaker A: E essa questão das mutações pós-zigóticas?
[00:07:15] Speaker B: Exato, a descoberta dessas mutações pós-igóticas e o fato de que elas podem ser transmitidas têm implicações bem importantes para o aconselhamento genético, para entender o mosaicismo, que é quando a pessoa tem células com DNA diferente dentro do próprio corpo.
[00:07:30] Speaker A: Claro, mas imagino que, como toda pesquisa, tem as suas limitações, né?
[00:07:35] Speaker B: Sem dúvida. É importante notar que foi um estudo focado em uma única família de ancestralidade europeia. Os resultados são fortes, mas para dizer que isso vale para todo mundo, a gente precisa analisar mais famílias de origens diversas. E também algumas regiões bem complicadas do genoma, tipo as pontinhas de alguns cromossomos, os acrocêntricos, ainda são um desafio técnico.
[00:07:58] Speaker A: Entendido. Então, para a gente fechar a mensagem principal. Usando tecnologias de ponta para ler o genoma quase inteirinho de uma família, descobrimos que a taxa de mutações novas por geração é bem maior do que a gente pensava. E boa parte disso vem das regiões repetitivas do DNA.
[00:08:17] Speaker B: Exato. E talvez o mais surpreendente é que uma parte considerável dessas mutações novas surge depois da concepção, desafiando um pouco a visão clássica de como a herança funciona. Aí fica a pergunta, né? Como essa dinâmica constante de mutação, incluindo essas que acontecem depois da fertilização, molda a nossa evolução e a nossa predisposição a doenças ao longo do tempo?
[00:08:43] Speaker A: Este episódio foi baseado em um artigo de acesso aberto sobre licença CCBI 4.0. Você pode encontrar um link direto para o artigo e a licença na descrição do episódio. Se achou esta análise valiosa, avalie com cinco estrelas no seu app de podcasts favorito e torne-se membro para receber os episódios antes de todo mundo. Acompanhe também a versão em inglês deste podcast, o Base by Base. Obrigado por ouvir e até o próximo Base por Base.
