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️ Episódio 1 : Estrutura e Evidência — Refinando a Interpretação de Variantes Missense de BRCA1
Neste episódio do Base por Base, examinamos o trabalho de Ramadane-Morchadi et al. (2025), publicado no American Journal of Human Genetics, que demonstra como a incorporação de scores informados pela estrutura proteica — incluindo acessibilidade ao solvente (RSA), predições de estabilidade (DDG) e predições de patogenicidade do AlphaMissense — pode adicionar granularidade à força de evidência nos critérios computacionais PP3/BP4 do ACMG/AMP para variantes missense de BRCA1 .
Principais destaques do estudo
Entre os principais achados, o AlphaMissense superou abordagens anteriores ao fornecer evidência de patogenicidade com log2 LR superiores a +2,8 e reduzir para apenas 5 % a proporção de variantes em intervalo não informativo. A análise de DDG com modelos AlphaFold2 definiu thresholds de +1,5 kcal/mol para evidência de benignidade e +2,5 kcal/mol para evidência de patogenicidade, apresentando performance comparável às estruturas experimentais. A aplicação dos parâmetros recomendados para BayesDel manteve 14 % das variantes sem evidência aplicável, destacando a vantagem dos scores estruturais na redução de lacunas informacionais. A estratificação por RSA evidenciou que a evidência de benignidade (BP4) é confiável apenas para resíduos enterrados ou parcialmente enterrados (RSA ≤ 60 %), ressaltando a importância desse critério. Por fim, a validação com dados do estudo BRIDGES confirmou que variantes acima dos thresholds de AlphaMissense e DDG associam-se a um risco de câncer de mama clinicamente relevante .
Conclusão
Este estudo demonstra que, ao incorporar informações estruturais em scores computacionais, é possível refinar a aplicação dos códigos PP3/BP4 no framework ACMG/AMP para variantes missense de BRCA1, aumentando a confiabilidade e a utilidade clínica na classificação dessas variantes .
Referência
Ramadane-Morchadi, L., Rotenberg, N., Esteban-Sánchez, A., Fortuno, C., Gómez-Sanz, A., Varga, M.J., Chamberlin, A., Richardson, M.E., Michailidou, K., Pérez-Segura, P., Spurdle, A.B., & de la Hoya, M. (2025). ACMG/AMP interpretation of BRCA1 missense variants: Structure-informed scores add evidence strength granularity to the PP3/BP4 computational evidence. American Journal of Human Genetics, 112, 993–1002. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.12.011
Licença
Este episódio é baseado em um artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
